טיפול בדיכאון קל-בינוני עם מיעוט תופעות לוואי

רמוטיב יכולה להוות אופציה טיפולית יעילה ובטוחה בטיפול במצב רוח ירוד ובדיכאון קל. מחקרים מוכיחים את יעילותה בדומה לנוגדי דיכאון סטנדרטיים. אולם שלא כמו תרופות אלה היא אינה מאופיינת בתופעות לוואי כמו השמנה, פגיעה בתפקוד המיני או היפונתרמיה אצל קשישים.

הקדמה

לצמח Hypericum perforatum, הידוע יותר בשם St John’s wortי(SJW), יש היסטוריה ארוכת שנים של שימוש כצמח רפואי וברפואה העממית.

ראשית השימוש בו הייתה ביוון העתיקה שבה השתמשו בו רופאים לשימושים רבים, וכפי הנראה הרופאים הנודעים היפוקרטס ודיוסקורידס עשו בו שימוש "להיפטר" מרוחות רעות. מאז המאה השש עשרה, בעקבות הרופא השוויצרי הידוע פרצלזוס (1493-1541), שימשו תכשירים מצמח זה כמזור לנויראלגיה, לחרדה, לנוירוזה ולדיכאון. זאת בנוסף לשימושים אחרים חיצוניים לפצעים ולנגעים שונים בעור. שמו של הצמח St. John’s wort קשור לפרח הצהוב שלו הפורח בסוף יוני, ביום חגו של הקדוש הנוצרי יוחנן המטביל. המלה ‘wort’ היא מלה באנגלית עתיקה לצמח (1).

בשנים האחרונות זכו תמציות שונות של הצמח לפופולריות עצומה באירופה. בגרמניה, למשל, התכשיר מהווה כ-25% מהתרופות נוגדות הדיכאון (2). בעשורים האחרונים גדלה הפופולריות של השימוש בתכשירים שונים המופקים מצמח זה גם בארצות הברית ובאוסטרליה (1).

מרבית התכשירים הסינטטיים לטיפול בדיכאון קל עד בינוני מבוססים על הגברת רמת נוירו-טרנסמיטורים במוח כגון סרוטונין, נוראדרנלין, ודופאמין, וזאת במנגנונים שונים. בתמצית ההיפריקום קיימים מספר מרכיבים וביניהם היפריצין, היפרפורין ופלבונואידים, הפועלים במקביל ומשפיעים על אותם נוירו-טרנסמיטורים במוח (3-4). על אף שהתרופות הסטנדרטיות נמצאו יעילות ובטוחות, תופעות לוואי שלהן, כמו השמנה ופגיעה בתפקוד המיני, גורמות לירידה בהיענות לטיפול, דבר שעלול להביא להחמרה במצבו הנפשי של המטופל.

יעילות הטיפול בהיפריקום

מאז כניסת תכשירי ההיפריקום לשימוש קליני, נערכו מחקרים רבים בקרב נבדקים הסובלים מדיכאון בעוצמות שונות. במחקרים אלה הושוו היעילות והבטיחות של ההיפריקום למול תרופות נוגדות דיכאון סטנדרטיות, כמו תרופות טריציקליות (imipramine, Amitriptyline) ולמול תרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRIי(Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Citalopram). מסקנת החוקרים היתה שבטיפול בדיכאון קל עד בינוני, תמציות מצמח ההיפריקום יעילות יותר מפלצבו ויעילותן דומה ליעילות של נוגדי דיכאון אחרים (ראה לדוגמה 2, 5, 6).

עם הצטברות המחקרים החלו להופיע מטא-אנליזות. כבר בשנת 2005 פורסם מחקר מטא-אנליזה (7). במחקר זה נאספו נתונים מ-37 מחקרים בהם בוצעה השוואה בין טיפול בתמציות היפרקום ובין פלצבו ותרופות סטנדרטיות לדיכאון. החוקרים סיכמו את הממצאים בטענה כי היפריקום נמצא יותר יעיל מפלצבו ויעיל באופן שווה לתרופות הסטנדרטיות בטיפול בדיכאון קל עד בינוני.

בשנת 2008 פורסמה המטה-אנליזה של המכון השבדי החשוב קוקרין, שהראתה כי מדובר בתרופה יעילה בהשוואה לתרופות נוגדות דיכאון סטנדרטיות ועם פחות תופעות לוואי (8).

בשנת 2009 פרסמה האגודה הקנדית לפסיכיאטריה, ביחד עם הרשת הקנדית לטיפול בדיכאון ולחרדה במבוגרים, מדריך קליני מפורט שהסתמך על תוצאות מחקריות. מדריך זה היה מורכב מארבעה פרקים, ובפרק שהוקדש לטיפולים משלימים (9) נסקרה גם יעילותן של תמציות ההיפריקום. החוקרים מסכמים את החומר לאחר שבחנו את המטא-אנליזות המוקדמות (לדוגמה - 7) ואת המחקרים הרלוונטיים השונים במסקנה כי היפריקום יכול לשמש כתרופת קו ראשון במונותרפיה במצבי דיכאון קל עד מתון. בסקירה עדכנית של גוף זה שהופיעה בשנת 2018, בחנו החוקרים את כל החומר מאז הסקירה הקודמת בשנת 2009, וחזרו על מסקנתם כי מומלץ שהיפריקום יוכל לשמש כתרופת קו ראשון במונותרפיה בדיכאון קל עד מתון. הם אף ציינו כי ההיפריקום נסבל טוב יותר על ידי המטופלים לעומת נוגדי הדיכאון הסטנדרטיים, בשל מיעוט תופעות לוואי שלו (10).

בשנים האחרונות התפרסמו עוד מספר מחקרי מטא-אנליזה וסקירות סיסטמתיות שהתמקדו ביעילות הטיפול, בבטיחותו ובשימוש הקליני שלו.

קיואי וזנג (11) השוו יעילות ובטיחות של טיפול בתמציות היפריקום אל מול שורה של נוגדי דיכאון מהסוג של SSRI. הם השוו את המחקרים מסוג זה שנערכו משנת 1966 עד אפריל 2015. נמצא כי 27 מאמרים עמדו בתנאי הכניסה למחקר. המספר הכולל של מטופלים שלקו בדיכאון ונכללו במחקר עמד על 3,126 משתתפים. הממצאים הראו שתוצאות הטיפול בתמציות היפריקום לא נבדלו מתוצאות הטיפול ב-SSRI הן בתגובה הקלינית והן בשיעור הרמיסיה ובהורדה הממוצעת של עוצמת הדיכאון לפי שאלון המילטון (Hamilton Rating Scale for Depression score). לעומת זאת, בטיפול בתמציות היפריקום היה שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי בצורה משמעותית בהשוואה לטיפול בנוגדי דיכאון מסוג SSRI. ממצא זה כנראה גם מסביר את העובדה שפחות משתתפים גם עזבו את הטיפול בתמציות היפריקום בשל תופעות לוואי. מסקנת החוקרים היתה שהטיפול בהיפריקום וב-SSRI היה יעיל בטיפול בדיכאון קל-בינוני, וכן שבטיפול בתמצית היפריקום היו פחות תופעות לוואי והוא היה יותר בטוח (11).

סקירה נרחבת נוספת פורסמה בשנת 2016. בסקירה זו (12) נסרקו מאגרי מידע למחקרים שעסקו בטיפול בהיפריקום משנת 2014. בסקירה נכללו רק מאמרים מבוקרים (randomized controlled trials) שבהם ניתן טיפול בתמציות היפריקום לפרק זמן של לפחות ארבעה שבועות למטופלים שלקו בדיכאון, בהשוואה לאפקט של פלצבו או של תרופות נוגדות דיכאון. נמצאו 35 מחקרים שעמדו בתנאי הקבלה ובהם נכללו 6993 מטופלים. התוצאות התאימו למחקר של קוקרין (8). הטיפול נמצא יעיל בהשוואה לפלצבו ולא נופל ביעילות מטיפול בנוגדי דיכאון אחרים. כמו כן נמצא שהיו פחות תופעות לוואי בטיפול בתמציות היפריקום. לכן מסקנת עורכי הסקירה הייתה שטיפול בתמציות היפריקום כטיפול יחיד (מונותרפיה) הוא יעיל יותר מפלצבו ואינו שונה משמעותית ביעילותו מנוגדי דיכאון בחולים עם דיכאון קל עד מתון (12).

מטא-אנליזה נוספת פורסמה בשנת 2017 (13). גם כאן נסקרו מילות מפתח רלוונטיות במאגרי מידע בשפות רבות, החל משנת 1960 ועד לשנת 2016, ונמצאו 5,428 מאמרים. מהם נבחרו 27 מחקרים קליניים (Clinical trials) שבהם השתתפו 3,808 מטופלים ואשר בהם השוו תוצאות של טיפול בתמציות היפריקום לטיפול ב-SSRI. התוצאות היו שעבור מטופלים עם דיכאון קל עד מתון, טיפול בהיפריקום בהשוואה ל-SSRI היה דומה ביעילותו ובבטיחותו. הייתה לחוקרים רק הסתייגות שמאחר ומרבית הטיפולים בתכשירי היפריקום נמשכו 4-12 שבועות, יש צורך בהמשך מחקר לתקופות ארוכות יותר (13). לעניין זה, יש לציין כי לגבי התכשיר הקיים בישראל רמוטיב קיימת תשובה מחקרית - במחקר שבו נערך מעקב אחר השימוש בתוצר הספציפי רמוטיב (Ze 117) בקרב מטופלים שלקו בדיכאון קל ומתון במינון של 500 מ"ג (14), וזאת במשך תקופה ארוכה של שנה. לאורך כל הטיפול התרופתי היו רק מעט תופעות לוואי (6%). בדיקות מעבדה של התפקודים הביוכימיים בסוף התקופה היו תקינות וכך גם ה-EKG, וגם ערכי ה-BMI לא השתנו. המדדים לדיכאון ירדו בהדרגה לאורך השנה והתייצבו על מדד נמוך בסוף השנה. לכן מסקנות החוקרים הייתה כי רמוטיב (117Ze) הוא תכשיר יעיל ובטוח לטפל בהפרעות מצב רוח קלות עד מתונות, והוא אף מתאים מאוד ויעיל למניעת חזרה (relapse prevention) (14).

לגבי בטיחות יש לציין כי הפרופיל הבטיחותי במחקרים שצוטטו לגבי יעילות הטיפול והמטא אנליזות (2, 14-5) נמצא טוב יותר במחקרים אלו, והטיפול בו התאפיין בפחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות הסטנדרטיות, ולכן נמצאה גם היענות טובה יותר של המטופלים בו. תמציות היפריקום אינן מאופיינות בפגיעה בתפקוד המיני או בהשמנה. כמו כן, לא נמצאו עדויות להיפונתרמיה, לתופעות לוואי אנטי-כולינרגיות (כגון עצירת שתן, עצירות ובלבול), ולפגיעה בתפקודים הקוגניטיביים, תופעות שעלולות להיות משמעותיות במיוחד באוכלוסיית הקשישים. תופעות הלוואי של היפריקום הן קלות, לרוב חולפות, וכוללות הפרעות במערכת העיכול, יובש בפה ואדמומיות בעור. בשכיחות נמוכה יכולה להיות גם רגישות העור לשמש (Photosensitivity), במיוחד בקרב אנשים רגישים לאור.

לגבי הוראות נגד ואזהרות הקשורות לתרופות אחרות ותגובות בין תרופתיות נמצא כי מרכיב ההיפרפורין הינו האחראי העיקרי לתגובות בין-תרופתיות בתמציות צמח ההיפריקום. מרכיב זה משפעל את האנזים CYP3A4 ולפיכך שילובו עם תרופות המתפרקות על ידי אנזים זה גורם לירידה בריכוז תרופות אלו בדם. יש גם לציין כי שימוש בתמציות היפריקום עם ריכוזים גבוהים של היפרפורין יכול להוריד ריכוז בפלזמה של גלולות למניעת הריון.

לכן חשוב לציין כי ניתן היה להדגים שכאשר מדובר ברמוטיב (Ze 117) שבו החומר הפעיל הוא היפריצין וריכוז ההיפרפורין נמוך ביותר, התרופה אינה מפריעה לנשים המשתמשות בגלולות למניעת הריון (15). כמו כן נמצא במחקרים ספציפיים כי בתכשיר זה אין רלוונטיות קלינית לאינטראקציה עם אנזימי 450P ו-P-glycoproteinי(16), כלומר אין אינטראקציה עם חומרים נפוצים כגון קפאין, אלפרזולם, דיגוקסין וטולבוטאמיד (17).

התרופה רמוטיב משווקת בישראל משנת 2006, מכילה תמצית היפריקום ייחודית והיא מוגנת בפטנט. תמצית זו נקראת Ze117 ובה קיים ריכוז נמוך ביותר של מרכיב ההיפרפורין (פחות מ-0.5% ליום) יחסית לתמציות אחרות. זו גם הסיבה שלרמוטיב יש סיכון נמוך לתגובות בין-תרופתיות בהשוואה למוצרי היפריקום אחרים המשווקים בעולם שבהם ריכוז גבוה של היפרפורין.

חשוב גם לציין כי לאחרונה פורסם מאמר על ידי שני רופאי משפחה מאוסטרליה (18) שמתייחס לדעתם לתפקידם החשוב ברפואה הראשונית של רופאי המשפחה בטיפול בהיפריקום בדיכאון. הם מצאו בסקירתם כי למרות העדות האיכותית המחקרית והקלינית החיובית שקיימת לגבי יעילות הטיפול בהיפריקום, הידע הקיים אצל רופאי המשפחה בנושא הוא קלוש ואין כמעט מחקר על מידת השימוש בהיפריקום ברפואה הראשונית. לדעתם חשוב מאוד להגביר את הידע לגבי התרופה ויעילותה אצל רופאי המשפחה, ידע שיתרום להגברת השימוש בתרופה זו אצל רופאים אלה, וכן חשוב גם לערוך מחקר בנושא.

הפרעות דיכאוניות הן אחת ההפרעות הנפוצות ביותר ברפואה הראשונית. בסקר שנערך בקהילה האירופית נמצא כי 17% מהאוכלוסייה הכללית סבלו מהפרעות דיכאוניות. אולם יותר משני שליש (69%) מהם לא קבלו כל טיפול, ומאלה שנרשמו להם תרופות (31%), רק אצל רבע מהמטופלים נרשמו תרופות נוגדות דיכאון.

תופעה זו היא אוניברסלית. למרות שקיימים טיפולים יעילים בתרופות נוגדות דיכאון ובפסיכותרפיה, קיים שיעור נמוך בלבד של היענות ושיתוף פעולה. יש לכך מספר סיבות, ואחת המשמעותיות שבהן היא הסטיגמה הקשה הקשורה בהפרעה נפשית ובמיוחד בדיכאון. סטיגמה זו קיימת בצורות שונות בחברות ובתרבויות שונות. התופעה הזו רווחת הן בתרבות המערבית והן בתת תרבויות שונות, וכן במיעוטים כמו בחברה הערבית ובתת תרבות כמו בחברה החרדית. חלק מהפחדים ומההסתייגויות של המטופלים נובע מהתיוג השלילי שלהם כחולי נפש על כל המשמעויות הכרוכות בכך, כמו השפעות אפשריות על קבלתם לעבודה, הגבלה בתוכניות לביטוח סיעודי ולביטוח חיים ולקרנות פנסיה. לעומת זאת, בחברה החרדית מדובר בהשפעה משמעותית של הסטיגמה על השידוכים של בני משפחה אחרים, במיוחד הילדים. בנוסף לכך קיים גם פחד בלתי רציונלי ממה שמכונה בציבור הישראלי "תרופות פסיכיאטריות" שמיחסים להן לא רק תופעות לוואי קשות אלא גם תכונות ממכרות והשפעות בלתי חוזרות על האישיות. מסיבות אלה קיימת בחברה הישראלית רמה גבוהה של הכחשה ופחד משימוש בתרופות פסיכיאטריות. לעומת זאת, קיים רצון רב מצד המטופלים מכל השכבות לקבל תרופה טבעית, רצוי כזו המורכבת מצמחי רפואה.

רוב הפניות מגיעות אל רופאי המשפחה ברפואה הראשונית. נראה כי לאור כל מה שתואר, תרופות המכילות תמצית היפריקום, כמו רמוטיב, מהוות אופציה טיפולית יעילה ובטוחה ברמת הרפואה הראשונית והן יכולות להינתן על ידי רופא המשפחה בטיפול במקרים של דיכאון קל עד בינוני.

ספרות:

1. Braun L, Cohen M. (2005) Herbs & Natural Supplements: An Evidence-Based Guide. Elsevier, p 933.

2. Schrader E. (2000) Equivalence of St. John's wort extract (Ze 117) and fluoxetine: a randomized, controlled study in mild-moderate depression. International Clinical Psychopharmacology 15:61-68

3. Butterweck, V. (2003). Mechanism of action of St John’s wort in depression. CNS drugs, 17(8), 539-562.

4. Butterweck, V., & Schmidt, M. (2007). St. John's wort: role of active compounds for its mechanism of action and efficacy. Wiener Medizinische Wochenschrift, 157(13-14), 356-361.

5. Woelk, H. (2000). Comparison of St John's wort and imipramine for treating depression: randomised controlled trial. British Medical Journal , 321(7260), 536-539.

6. Gastpar M, Singer A, Zeller K (2005). Efficacy and tolerability of Hypericum extract STW3 in long-term treatment with a once-daily dosage in comparison with sertraline. Pharmacopsychiatry 38:78–86.

7. Linde, K., Berner, M., Egger, M., & Mulrow, C. (2005). St John's wort for depression: meta-analysis of randomised controlled trials. British Journal of Psychiatry, 186(2), 99-107.

8. Linde K, Berner MM, Kriston L. (2008) St. John’s wort for major depression. Cochrane Database Systematic Reviews 4:CD000448.

9. Ravindran AV, Lam RW, Filteau MJ, et al. (2009) Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults: V. Complementary and alternative medicine treatments. J Affect Disorder. 117 (Suppl 1): S54–S64

10. Ravindran, A. V., Balneaves, L. G., Faulkner, G. , et al (2018). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 5. Complementary and Alternative Medicine Treatments. Focus, 16(1), 85-94.

11. Cui, Y. H., & Zheng, Y. (2016). A meta-analysis on the efficacy and safety of St John’s wort extract in depression therapy in comparison with selective serotonin reuptake inhibitors in adults. Neuropsychiatric disease and treatment, 12, 1715-1723

12. Apaydin, E. A., Maher, A. R., Shanman, R., Booth, M. S., Miles, J. N., Sorbero, M. E., & Hempel, S. (2016). A systematic review of St. John’s wort for major depressive disorder. Systematic reviews, 5(1), 148. DOI 10.1186/s13643-016-0325-2.

13. Ng, Q. X., Venkatanarayanan, N., & Ho, C. Y. X. (2017). Clinical use of Hypericum perforatum (St John's wort) in depression: a meta-analysis. Journal of affective disorders, 210, 211-221.

14. Brattström, A. (2009). Long-term effects of St. John's wort (Hypericum perforatum) treatment: A 1-year safety study in mild to moderate depression. Phytomedicine, 16(4), 277-283.

15. 10. Will-Shahab, L., Bauer, S., Kunter, U., Roots, I., & Brattström, A. (2009). St John’s wort extract (Ze 117) does not alter the pharmacokinetics of a low-dose oral contraceptive. European journal of clinical pharmacology, 65(3), 287.

16. Zahner, C., Kruttschnitt, E., Uricher, J., Lissy, M., Hirsch, M., Nicolussi, S., ... & Drewe, J. (2019). No Clinically Relevant Interactions of St. John's Wort Extract Ze 117 Low in Hyperforin With Cytochrome P450 Enzymes and P‐glycoprotein. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 106 (2) 432-440.

17. Arold, G. et al. (2005) .No relevant interaction with alprazolam, caffeine, tolbutamide, and digoxin by treatment with a low-hyperforin St John’s wort extract. Planta Med. 71, 331–337

18. Forsdike, K., & Pirotta, M. (2019). St John's wort for depression: scoping review about perceptions and use by general practitioners in clinical practice. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 71(1), 117-128.